79 Ces Urol 2024; 28(2): 69–88 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY CTLA-4 buněk na invazivním čele nádoru byl sig‑ nifikantním negativním markerem u CSS (HR = 3,33, p = 0,046) (43) (Obr. 11). Příznivý prognostický vliv velkého tumor infil‑ trujících lymfocytů lze chápat jako výraz aktivní protinádorové imunity. Lymfocytární infiltrát hod‑ nocený patologem v hematoxylin-eosinových ře‑ zech jako hustý/řídký pak podobně jako nádorový budding koreloval s prognózou lépe než pT sta‑ dium, histologický podtyp a grade. Podle našeho názoru je na místě zahrnout toto prosté a časově nenáročné hodnocení do standardních histolo‑ gických popisů karcinomu penisu, podobně jako u maligního melanomu. Příznivý prognostický vliv vysokého immunoscore či vysokého množství CTLA4+ buněk lze chápat jako doprovodný jev či epifenomén denzního lymfocytárního lemu, při‑ čemž imunohistochemické kvantifikující metody jsou finančně a časově příliš náročné pro rutinní použití v praxi. Mezi další možné směry výzkumu imunitního mikroprostředí v karcinomu penisu patří význam B-lymfocytární imunity a terciár‑ ních lymfoidních struktur. Novým cílem výzkumu v imunitní patologii je produkt lymfocytárního aktivačního genu 3 (protein LAG-3 / CD223) a jeho ligandu fibrinogen-like protein 1 (FGL1) na povr‑ chu nádorových buněk, které jsou vedle osy PD-1/ PD-L1 (viz dále) a CTLA-4 dalšími slibnými terči léčby immune checkpoint inhibitory (44). p53 Protein p53, zkoumaný již přes 40 let, je známý jako „strážce genomu“ pro jeho klíčovou roli při zachování integrity jaderné DNA. Tento tumor supresor je kódovaný TP53 genem, u člověka na 17. chromozomu. V normální buňce aktivují nejrůz‑ nější genotoxické stresory stabilizaci p53 proteinu prostřednictvím fosforylace a acetylace, což vede k zastavení buněčného cyklu, indukuje opravu poškozené DNA a v případě nemožnosti DNA opravy startuje programovanou buněčnou smrt. Tyto mechanismy pravděpodobně vedou k zás‑ tavě nádorové transformace a nádorového růstu v jeho časném stadiu u naprosté většiny latentně vznikajících maligních buněk. Pokud je aktivita p53 eliminována při deleci či mutaci TP53 genu, ztrácí buňka schopnost kontroly průběhu buněčného cyklu a dělení i regulace buněčné smrti, což vede k přežívání „nesmrtelných“ transformovaných bu‑ něk a následně ke vzniku nádoru. Recentně byla popsaná transkripce genů spojených s epiteliál‑ ně-mezenchymální tranzicí u TP53 mutovaných karcinomů penisu (45). Germinální mutace TP53 v jedné alele byla po‑ psána v roce 1969 jako Li Fraumeniho syndrom (46), charakterizovaný celoživotním rizikem vzniku ma‑ ligního nádoru manifestovaným vysokým výsky‑ tem nejrůznějších malignit v dětském i dospělém věku. Somatická mutace TP53 je přítomná zhruba u poloviny lidských malignit včetně těch epidemio‑ logicky nejvýznamnějších. Většina nádorů (asi 90 %) vykazuje missense mutaci, která vede ke ztrátě funkce p53, k prodloužení jeho poločasu a akumu‑ laci nefunkčního p53 proteinu v nádorových buň‑ kách. Hudbou budoucnosti jsou léčebné strategie obnovující fyziologické funkce mutovaného p53, co může vést k zástavě buněčného cyklu s navozením syntetické letality pro buňky s mutovaným p53 (47). Zbývajících 10 % TP53-mutovaných nádorů pak vykazuje nonsense mutaci, kdy p53 v buněčném jádře zcela chybí (tzv. nulový fenotyp). Profil exprese p53 lze detekovat imunohisto‑ chemicky komerčně dostupnými protilátkami. Fy‑ ziologické tkáně a TP53 wild-type nádory obvykle vykazují nerovnoměrnou pozitivitu imunohisto‑ chemické reakce/heterogenní barvení buněčných jader, tzv. wild-type pattern. V buňkách s missense mutací TP53 dochází k intranukleární akumulaci dysfunkčního p53 proteinu, výsledkem je difuzní silná rovnoměrná imunohistochemická reakce jader nádorových buněk, tzv. aberantní či mutovaný imunoprofil. V případě nonsense mutace (delece) TP53 je výsledkem tzv. nulový fenotyp, kdy jsou jádra nádorových buněk zcela negativní. Mutovaný profil p53 stanovený jak genomický‑ mi, tak imunohistochemickými metodami souvisí s nádorovou progresí nádoru v důsledku nefunkční apoptózy. Mutovaný profil p53 koreluje s agresiv‑ ním fenotypem a nepříznivou prognózou u mnoha typů nádorů včetně SCC penisu (48–53). Byla také
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=