81 Ces Urol 2024; 28(2): 69–88 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY popsaná pozitivní asociace mezi expresí p53, po‑ stižením lymfatických uzlin a CSS (54). V naší práci na 152 pacientech s penilním SCC jsme porovnávali nádory s intaktní (wild-type) expresí p53 oproti nádorům s mutovaným p53 imunoprofilem. Ex‑ prese p53 byla hodnocena jako „mutovaná“, když nádorová tkáň vykazovala difuzní silnou jadernou pozitivitu nebo úplnou negativitu (nulový feno‑ typ) s heterogenní (wild-type) expresí ve stromál‑ ních buňkách; případy s heterogenním jaderným barvením nádorových buněk byly označeny jako „wild-type“ (Obr. 12). Mutovaný profil p53 (tedy s pravděpodob‑ nými missense i nonsense mutacemi dohroma‑ dy) měl negativní prognostický dopad na OS (střední doba přežití = 5 vs. 7,7 roku, HR = 2,44, p = 0,0023) i CSS (HR = 3,33, p = 0,004) v univa‑ riantní i multivariantní analýze. Mutovaný p53 profil byl významně asociovaný s high grade buddingem (viz výše) a také s p16 (HPV)-nega‑ tivitou (15) (Obr. 13). Ačkoliv p16/HPV status má pouze sporný pro‑ gnostický význam, jeho negativní korelace s p53 mutovaným profilem poskytuje vhled do etiologie karcinomu penisu. Jak bylo řečeno, virový protein E6 inhibuje aktivitu p53 proteinu, obvykle při intakt‑ ním TP53 genu. Naopak, HPV independentní nádo‑ ry vznikají patrně na podkladě kumulace získaných mutací při chronickém zánětu a působení riziko‑ vých faktorů (kouření, nedostatečná hygiena, nízký socioekonomický status, lichen sclerosus, fimóza). Ke vzniku nádoru pak nápadně často vede muta‑ ce právě TP53 (15, 43). V onkogenezi obou HPV+ i HPV- typů se tedy uplatňuje ztráta funkčního p53, která je však způsobena různým mechanismem: u prvního v důsledku virem mediované inhibice, u druhého na podkladě mutace DNA. Naše práce potvrzuje nepříznivý vliv p53 na prognózu SCC penisu ve velké kohortě. NÁDOROVÁ MUTAČNÍ NÁLOŽ (TMB) Nádorová mutační nálož (tumor mutational burden, TMB) vyjadřuje kumulativní množství získaných sporadických somatických mutací v genomu nádorových buněk. TMB lze vyšetřit metodami sekvenování nové generace (next ge‑ neration sequencing, NGS) na úrovni sekvenová‑ ní celého exomu, v praxi se používá sekvenování referenčních reprezentativních sekvencí velkého množství genů. Hodnota TMB je vyjadřována v množství mutací na megabázi (Mb = milion nukleotidů v řetězci DNA). V roce 2020 schválila FDA pembrolizumab v léčbě nemocných s ne‑ resekabilními nebo metastatickými solidními tumory s TMB ≥ 10 mut/Mb na podkladě do‑ loženého klinického benefitu těchto pacientů (55). Dosavadní nečetné práce zaměřené na TMB v karcinomu penisu popisují obecně nízké TMB v SCC penisu v porovnání s karcinomy vyvolaný‑ mi velkou dávkou mutagenů z prostředí – např. karcinom plicní (kouření) nebo SCC kůže (UV záření) (56). Naše práce analyzovala TMB v zatím největší sestavě 136 pacientů s penilním SCC s dostateč‑ nou kvalitou DNA. Vysoká TMB byla prokázaná jako významný znak kratšího OS, pokud byla binarizovaná na mediánu hodnoty TMB ve zkou‑ mané kohortě (= 4,3 mut/Mb): low TMB (n = 56) vs. high TMB (n = 80), se střední dobou přežití 9 vs. 5,8 roku, HR = 1,72, p = 0,047 (43). Při binarizaci kohorty na arbitrární hodnotě 10 mut/Mb (schvá‑ lené FDA pro léčbu) pak prognostický význam prokázán nebyl, a to patrně pro malé množství pacientů s nádory s TMB ≥ 10 mut/Mb (n = 17) při obecně nízké mutační náloži karcinomů pe‑ nisu (56) (Obr. 14). Vysoké TMB ≥ 10 mut/Mb bylo asociováno s vy‑ sokou expresí PD-L1 (ve ≥ 50 % nádorových buněk) a HPV/p16 negativním statutem (43). Tato korelace ilustruje onkogenezi karcinomu penisu: HPV-inde‑ pendentní karcinomy vznikají na podkladě relativně velkého množství získaných mutací při chronickém zánětu, vysoká variabilita DNA pak vede ke zvýšené produkci neoantigenů, např. PD-L1. Naopak, HPV‑ -asociované karcinomy vznikají na podkladě naru‑ šení funkce několika málo klíčových genů virovými proteiny, a mají tak nízkou mutační nálož a produkují méně neoantigenů. Toto zjištění pak hypoteticky implikuje benefit léčby pembrolizumabem či jinými
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=